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5月17日,國際學(xué)術(shù)期刊 Life Metabolism?在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所/香港城市大學(xué)尹慧勇研究組題為“Fatty acid oxidation-induced HIF-1α activation facilitates hepatic urate synthesis through upregulating NT5C2 and XDH”的合作研究成果。該研究發(fā)現在高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝等代謝疾病發(fā)病過(guò)程中肝臟脂肪酸氧化誘導缺氧誘導因子-1α(HIF-1α),轉錄激活尿酸合成通路中黃嘌呤脫氫酶(XDH)和胞漿-5′-核苷酸酶-II(NT5C2),促進(jìn)肝臟尿酸合成。該機制首次發(fā)現脂代謝與嘌呤代謝通路在代謝性疾病中的橋梁作用,為高脂血癥與高尿酸血癥的預防與治療提供潛在策略。

中國高尿酸血癥目前發(fā)病率約17.7%,患病人數已超過(guò)1.85億,且呈明顯上升和年輕化趨勢;高尿酸血癥已經(jīng)成為繼高血脂、高血糖與高血壓后名副其實(shí)的“第四高”。高尿酸血癥除了誘發(fā)痛風(fēng)外,還是肥胖、糖尿病、心腦血管、高血壓、腎病等多種常見(jiàn)代謝性疾病的獨立危險因素。在全國高達2500萬(wàn)的痛風(fēng)患者中,血脂異常率大約占一半以上;前期孟德?tīng)栯S機分析提示高甘油三酯血癥可能是高尿酸血癥的誘因,但其潛在機制仍不清楚。

首先,研究人員建立了靶向代謝組學(xué)方法,在一個(gè)中國人群高尿酸血癥、痛風(fēng)與正常對照隊列血清樣本中檢測嘌呤代謝通路主要代謝物,發(fā)現高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的尿酸和嘌呤代謝通路主要中間代謝物水平均高于對照組,但次黃嘌呤卻呈相反趨勢。同時(shí)利用靶向脂質(zhì)組學(xué)對血清進(jìn)行總脂肪酸定量檢測,發(fā)現高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的多數脂肪酸與對照組相比呈增加趨勢,且與尿酸及多數嘌呤代謝中間產(chǎn)物呈顯著(zhù)正相關(guān),但與次黃嘌呤呈顯著(zhù)負相關(guān)。在高脂飲食誘導的高尿酸血癥小鼠模型中,進(jìn)一步定量檢測其嘌呤代謝物,發(fā)現高脂飲食組相比于對照組,其血清和肝臟中的尿酸和尿囊素含量更高;但次黃嘌呤在血清中的含量卻更低,在肝臟中的含量更高;定量檢測小鼠的脂肪酸水平并與嘌呤代謝通路中代謝物進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現在小鼠血清中脂肪酸與尿酸、尿囊素以及其他主要嘌呤代謝物呈正相關(guān),但與次黃嘌呤呈負相關(guān);在肝臟中,脂肪酸與尿酸、尿囊素及次黃嘌呤均呈正相關(guān)。所有這些人群與動(dòng)物實(shí)驗數據提示脂肪酸代謝可能影響肝臟尿酸的合成。

接著(zhù),研究人員建立了基于質(zhì)譜技術(shù)的代謝流方法,利用13C標記的次黃嘌呤、13C和15N標記的絲氨酸追蹤尿酸從頭合成 (de novo?Purine Biosynthesis,DNPB)與補償途徑(Purine Nucleotide Salvage?Pathway)代謝對肝臟尿酸合成的影響,發(fā)現在富含嘌呤環(huán)境中,肝細胞主要利用補償途徑產(chǎn)生尿酸;盡管小鼠與人體嘌呤代謝途徑存在巨大差異,仍發(fā)現高脂小鼠的原代肝細胞同樣會(huì )通過(guò)補償途徑消耗更多13C標記的次黃嘌呤產(chǎn)生尿酸。

進(jìn)一步機制研究發(fā)現,脂肪酸處理通過(guò)脂肪酸β-氧化,導致細胞耗氧量增加,激活肝細胞 HIF-1α,進(jìn)而轉錄上調尿酸產(chǎn)生通路中XDH和NT5C2,促進(jìn)胞內尿酸的產(chǎn)生并外排到血液循環(huán)。在此過(guò)程中,肝細胞通過(guò)平衡型轉運體增加對胞外次黃嘌呤的攝入,從而導致了血液循環(huán)中次黃嘌呤含量減少。在肝細胞中抑制脂肪酸b-氧化,或者高脂小鼠模型中利用 PX-478 抑制 HIF-1a,均可抑制由于脂肪酸處理或高脂誘導的尿酸合成。最后,通過(guò)人肝原代細胞進(jìn)行代謝流實(shí)驗,以及50例人肝臟移植供體的配對血清和肝臟組織進(jìn)行代謝物定量檢測,都支持脂肪酸氧化誘導的HIF-1a通過(guò)XDH/NT5C2軸上調肝臟尿酸合成。

綜上所述,該研究首次發(fā)現肝臟脂肪酸β-氧化激活HIF-1α,上調XDH和NT5C2的表達,促進(jìn)尿酸合成的分子機制,提示高脂血癥可能是高尿酸血癥的誘因 (圖1 所示)。本研究為高尿酸血癥與其他脂代謝紊亂相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)提供了的新證據,同時(shí)確立了缺氧條件下(如高原缺氧或者呼吸暫停患者中)HIF-1α 激活在高尿酸血癥發(fā)病機制中的作用,這些發(fā)現為探索高尿酸血癥和脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)代謝性疾病的潛在治療策略奠定了基礎。

本研究由中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所/香港城市大學(xué)尹慧勇教授團隊、上海交通大學(xué)附屬仁濟醫院夏強教授團隊以及青島大學(xué)附屬醫院李長(cháng)貴教授團隊合作完成。營(yíng)養與健康所研究生、香港城市大學(xué)生物醫學(xué)系研究助理梁寧寧博士,青島大學(xué)附屬醫院袁萱博士為共同第一作者,尹慧勇教授、夏強教授與李長(cháng)貴教授為共同通訊作者。該研究得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、香港城市大學(xué)、深圳醫學(xué)科學(xué)院研究基金(SMARF)等的支持。營(yíng)養與健康所所級公共技術(shù)中心、香港城市大學(xué)海洋污染國家重點(diǎn)實(shí)驗室等為研究工作提供了技術(shù)支撐。該研究同時(shí)還得到了美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Robert Terkeltaub教授、新西蘭奧克蘭大學(xué)Nicola Dalbeth教授、美國阿拉巴大學(xué)伯明翰分校Tony Merriman教授的大力支持。


文章鏈接:

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loae018/7675948?searchresult=1




圖1?脂肪酸氧化誘導HIF-1a并轉錄激活XDH/NT5C2促進(jìn)肝臟尿酸合成


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